Мы подарили нашу новую Масштаб C2S 27B смоделировать задачу: найти препарат, который действует как условный усилительтот, который усилит иммунный сигнал только в специфической «иммунопозитивной среде», где уже присутствовали низкие уровни интерферона (ключевого сигнального белка иммунной системы), но недостаточные для того, чтобы индуцировать презентацию антигена самостоятельно. Это потребовало определенного уровня условных рассуждений, который, казалось, стал новой способностью к масштабированию; наши меньшие модели не смогли устранить этот контекстно-зависимый эффект.
Для достижения этой цели мы разработали виртуальный экран с двойным контекстом найти этот специфический синергетический эффект. Виртуальный экран состоял из двух этапов:
- Иммунный положительный фон: Мы скормили образцам реальных пациентов с неповрежденными опухолево-иммунными взаимодействиями и низким уровнем передачи сигналов интерферона.
- Иммуно-контекстно-нейтральный: Мы предоставили модели данные из изолированных клеточных линий без иммунного контекста.
Затем мы смоделировали действие более 4000 лекарств в обоих случаях и попросили модель предсказать, какие лекарства будут наиболее эффективными. только улучшить презентацию антигена в первом контексте, чтобы ориентировать экран на контекст, соответствующий пациенту. Среди множества потенциальных лекарств, выделенных моделью, часть (10–30%) известных лекарств уже известна из предыдущей литературы, а остальные лекарства уже известны. удивительные успехи без предварительно известной связи с экраном.
От прогноза к экспериментальному подтверждению
Предсказания модели были ясны. Она выявила поразительное «раскол контекста» для ингибитора киназы CK2 под названием силмитасертиб (CX-4945). Модель предсказывает сильное увеличивать в презентации антигена, когда силмитасертиб применялся в «иммунно-положительных» условиях, но незначительный эффект или его отсутствие в «иммунно-нейтральных» условиях. Что сделало это предсказание таким захватывающим, так это то, что это была новая идея. Хотя CK2 участвует во многих клеточных функциях, в том числе в качестве модулятора иммунной системы, в литературе не сообщалось о том, что ингибирование CK2 с помощью силмитасертиба явно усиливает экспрессию MHC-I или презентацию антигена. Это показывает, что модель генерировала новую проверяемую гипотезу, а не просто повторяла известные факты.
Однако прогноз имеет ценность только в том случае, если он может быть подтвержден клиническим применением. Настоящее испытание проводится сначала в лаборатории, а затем, наконец, в клинике.
На следующем этапе нашего проекта мы отнесли эту гипотезу в лабораторию и проверили ее на моделях нейроэндокринных клеток человека — типе клеток, совершенно невидимом для модели во время обучения. Эксперименты показали:
- Обработка клеток только силмитасертибом не влияла на презентацию антигена (MHC-I).
- Обработка клеток только низкой дозой интерферона имела умеренный эффект.
- Обработка клеток силмитасертибом и низкими дозами интерферона приводила к заметному синергическому усилению презентации антигена.
Примечательно, что в наших лабораторных тестах комбинация силмитасертиба и низких доз интерферона привела к увеличению презентации антигена примерно на 50%, что сделало опухоль более заметной для иммунной системы.
Модель в кремнеземе предсказание подтвердилось несколько раз in vitro. C2S-Scale успешно идентифицировал новый условный энхансер интерферона, открыв потенциальный новый путь, позволяющий сделать «холодные» опухоли «горячими» и потенциально более чувствительными к иммунотерапии. Хотя это первый шаг, он представляет собой мощный и экспериментально подтвержденный путь для разработки новых комбинированных методов лечения, в которых одновременно используются несколько препаратов для достижения более устойчивого эффекта.
Этот результат также обеспечивает модель для нового типа биологических открытий. Он демонстрирует, что, следуя законам масштабирования и создавая более крупные модели, такие как C2S-Scale 27B, мы можем создавать прогнозирующие модели клеточного поведения, достаточно мощные, чтобы запускать виртуальные экраны с высокой пропускной способностью, раскрывать контекстно-ориентированную биологию и генерировать биологически обоснованные гипотезы.
В настоящее время команды Йельского университета изучают обнаруженный здесь механизм и тестируют дополнительные прогнозы, сгенерированные ИИ, в других иммунных контекстах. При дальнейшей доклинической и клинической проверке такие гипотезы потенциально могут ускорить путь к новым методам лечения.
Начало работы с C2S-Scale 27B
Новая модель C2S-Scale 27B и ее ресурсы уже сегодня доступны исследовательскому сообществу. Мы приглашаем вас изучить эти инструменты, расширить нашу работу и помочь нам продолжать переводить язык жизни.
